【摘要】目的   观察 柴芍六君汤、拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎患者 YMDD 变异的情况。   方法   采用非随机同期对照试验，将 405 例慢性乙型肝炎患者分为治疗组和对照组，治疗组 220 例，对照组 185 例，对照组给予拉米夫定 100mg ，每天 1 次，口服，治疗 18 个月。治疗组给予 柴胡六君汤每日 1 剂，同时口服拉米夫定 100mg ，每天 1 次，治疗 18 个月。观察患者临床症状、 ALT 复常率、 HBeAg 阴转率、 HBeAg 血清转换率、 HBV DNA 阴转率、治疗 12 个月及 18 个月的 YMDD 变异率。率的比较采用χ 2 检验，均数比较采用 t 检验或 U 检验，方差不齐者用秩和检验。 结果   治疗 3 、 6 、 12 、 18 个月时， ALT 复常率治疗组分别为 69.5% 、 85.9% 、 90.5% 、 82.7% ，对照组分别为 50.3% 、 65.4% 、 78.4% 、 69.7% ，两组比较，χ 2 值分别为 15.70 、 23.50 、 11.50 、 9.50 ， P 值均 <0.01 ，差异均有统计学意义。治疗组 12 、 18 个月 HBV DNA 阴转率、 HBeAg 阴转率、 HBeAg 血清转换率、 YMDD 变异率分别为 77.7% 、 57.7% 、 25.5% 、 6.8% 和 86.8% 、 74.1% 、 33.2% 、 8.6% ，对照组分别为 54.6% 、 36.8% 、 13.0% 、 14.6% 和 69.2% 、 37.3% 、 19.5% 、 20.5% ，两组比较，χ 2 值分别为 24.38 、 17.70 、 9.88 、 6.54 和 18.67 、 55.60 、 9.62 、 11.78 ， P<0.01 或 P<0.05 ，差异有统计学意义。 结论   柴芍六 君汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，能有效地改善肝功能，提高拉米夫定抑制 HBV 复制的作用，减少 YMDD 变异的发生。

【关键词】肝炎，乙型，慢性； 治疗； 拉米夫定； 突变； 医学，中国传统； 柴芍六 君汤

Evaluation of Chai Shao Liu Jun Tang for the treatment of chronic hepatitis B    CHI Xiao-ling*, WU Li-ming, JIANG Jun-min, CHEN Pei-qiong, TIAN Guang-jun, XIAO Huan-ming, CAI Gao-shu, CHEN Ying, QIAN Ying. *Department of Liver Diseases, Guangdong Provincial Hospital of TCM, Guangzhou 510120, China

Email: chixiaolingqh@ 163.com

【 Abstract 】 Objective      To evaluate the effect of Chai Shao Liu Jun Tang in combination with Lamivudine for the treatment chronic hepatitis B (CHB) patients. Methods     405 CHB patients in Guangdong Provincial Hospital were randomly divided into 2 groups, 220 in the treated group, and 185 in the control group. The control group was treated with Lamivudine for 18 months. The treated group was treated with Lamivudine in combination with Chai Shao Liu Jun Tang for 18months. At the 3rd, 6th, 9th, 12th and 18th month during the treatment, the clinical symptoms, ALT normalization rate, HBeAg seroconversion rate, the proportion of patients with undetectable serum HBV DNA, and YMDD mutation rate were observed. Results     ALT normalization rates at the 3rd, 6th, 12th, 18th month of the treatment group (69.5%, 85.9%, 90.5%, 82.7%) were higher than those in the control group (50.3%, 65.4%, 78.4%, 69.7%; P < 0.01).   HBeAg seroconversion rate, rate of HBV DNA undetectable, and YMDD mutation rate at he 12th and18th month are 77.7%, 57.7%, 25.5%, 6.8%; 86.8%, 74.1%, 33.2%, 8.6% in the treatment group, and 54.6%, 36.8%, 13.0%, 14.6%; 69.2%, 37.3%, 19.5%, 20.5% in the control group (P < 0.01, or P < 0.05). Conclusion     Compared to lamivudine alone, Cai Shao Liu Ju Tang in combination with lamivudine is more effective and induces less YMDD mutation rate in CHB patients.

【 Key words 】 Hepatitis B, chronic; Therapy; Lamivudine; Mutation; Medicine, Chinese traditional; Cai Shao Liu Ju Tang      

我们辨证应用 柴芍六君汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，以观察 HBV YMDD 变异的情况， 现报道如下。

资料与方法

1. 病例选择： 405 例慢性乙型肝炎患者均为 2002 年 8 月到 2007 年 6 月广东省中医院肝病门诊患者，诊断符合 2000 年《病毒性肝炎防治方案》的慢性乙型肝炎诊断标准 [1] 。中医辨证属于肝郁脾虚型（参照 1991 年全国中医学会肝病专业委员会天津会议制定的《病毒性肝炎中医辨证标准（试行）》）。患者均未使用抗病毒药物或观察前半年已停用抗病毒药物；年龄 19 ～ 46 岁，无合并丙型肝炎、丁型肝炎以及艾滋病，同时排除妊娠、失代偿性慢性肝病、自身免疫性肝病、遗传性肝病、肾功能异常以及有严重器质性疾病、精神病、酗酒、吸毒者。患者均签署知情同意书，每月 1 次电话随访，了解患者近况。采用非随机同期对照试验，结合患者的意愿，将 405 例患者分为治疗组 220 例，对照组 185 例。

2. 治疗方案：对照组：嘱患者休息、禁酒、均衡饮食；给予拉米夫定，每次 100mg ，每天 1 次，口服，治疗 18 个月。治疗组：嘱患者休息、禁酒、均衡饮食；给予拉米夫定，每次 100mg ，每天 1 次，口服，治疗 18 个月；柴芍六君汤辨证加减治疗（基本处方：柴胡 10g ，白芍 10g ，党参 15g ，白术 10g ，云苓 15g ，陈皮 5g ，法夏 5g ，甘草 5g 。辨证加减：脾虚夹湿者去白芍、甘草，加苡米 15g 、苍术 15g 、五爪龙 15g ；夹热者去党参、法夏，加太子参 15g ，郁金 15g 、茵陈 15g ；兼血瘀者去陈皮、法夏，加丹参 15g 、益母草 15g 、香附 10g ；气滞明显者去陈皮、法夏，加香附 10g 、玄胡 10g 、三棱 5g ，莪术 10g ），每日 1 剂，治疗 18 个月。

3 ．观察项目：（ 1 ）临床症状体征：如纳差、腹胀、乏力、黄疸、肝区痛、肝脾大等，每 3 个月记录 1 次。（ 2 ）肝功能，采用速率法，试剂购自美国 Roche 公司，每 3 个月检测 1 次。（ 3 ） HBV 标志物：采用酶联免疫吸附法，试剂盒购自沈阳惠民生物工程有限公司，检测仪器为瑞士 Tecan Genesis RSP 酶标仪，每 3 个月检测 1 次。（ 4 ） HBV DNA 检测，采用荧光定量 PCR ，仪器采用美国 ABI7300 ，试剂购自达安基因股份有限公司，每 3 个月检测 1 次。 HBV DNA<1.0 × 103 拷贝 /ml 为阴性。（ 5 ） YMDD 变异检测：采用 PCR- 荧光探针法检测，仪器采用美国 ABI7300 ，试剂购自艾康生物技术（杭州）有限公司，每 3 个月检测 1 次。（ 6 ）及时记录各组的不良反应，根据具体情况予以积极处理。

4 ．统计学处理：建立数据库，应用 SPSS11.5 软件包进行数据的统计分析，运用描述性分析，率的比较采用χ 2 检验，均数比较采用 t 检验或 U 检验，方差不齐者用秩和检验。

结     果

1. 两组患者治疗前基本情况：治疗组 220 例，男 138 例，女 82 例，平均年龄（ 31.8 ± 6.9 ）岁；对照组 185 例，男 115 例，女 70 例，平均年龄（ 32.6 ± 6.4 ）岁。两组病例一般资料（性别、年龄、病程）以及肝功能、 HBV DNA 定量，差异均无统计学意义，具有可比性，见表 1 。

表 1  （略）

2. 两组患者治疗后 ALT 复常情况：治疗组 ALT 的复常情况在 3 、 12 、 18 个月时与对照组比较，差异均有统计学意义，见表 2 。

表 2  （略）

3. 两组患者治疗后 HBV DNA 阴转率、 HBeAg 阴转率、 HBeAg 血清转换率及 YMDD 变异率比较：治疗组治疗 12 、 18 个月时 HBeAg 阴转率及 HBeAg 血清转换率、 YMDD 变异率方面均优于对照组，差异有统计学意义，见表 3 。  

讨     论

强效而持久的抑制病毒复制是治疗的最重要目标 [2] 。我国调查结果显示，仅 24.5% 的患者接受抗病毒治疗 [3] 。同时费用昂贵、应用过程中出现的不良反应、停药困难、病毒耐药、停药后反跳等一系列问题也大大地限制了抗病毒药物的使用，为此，有专家提出，抗病毒治疗是原则也是艺术 [4-5] 。在确定治疗方案时应对患者感染途径、性别及年龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、治疗药物敏感性、药物不良反应耐受力、病毒基因型等诸多不同因素等各方面进行综合考虑，进行个体化治疗。

拉米夫定是最先应用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类抗病毒药物，但拉米夫定应用后引起的 HBV YMDD 变异却严重影响着其临床应用 [6-7] 。近年部分学者的研究证实中医药联合拉米夫定治疗能降低 YMDD 变异率 [8] 。

肝郁脾虚是慢性病毒性肝炎的病机关键，贯穿于慢性乙型肝炎的发病全过程，是临床最常见的中医证型。 柴芍六君汤方中柴胡疏肝，白芍滋阴柔肝，法夏、陈皮理气化痰，党参、白术、云苓、甘草合用益气健脾，全方合用具有疏肝健脾的功效。我们运用 柴芍六君汤辨证加减联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，不但患者的临床症状得到明显改善，而且治疗 12 、 18 个月的 ALT 复常率、 HBeAg 阴转率、 HBeAg 血清转换率及 YMDD 变异率方面均优于对照组，差异有统计学意义，尤其是 YMDD 变异率的降低方面充分显示了中医干预在慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面的疗效。本研究结果提示在拉米夫定抗病毒治疗的基础上，运用 柴芍六君汤辨证加减治疗，能提高拉米夫定抑制病毒复制作用，减少病毒 YMDD 变异。希望以后能开展大样本调查，在全国进行多中心研究，进一步研究中医干预对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的影响。

志谢   向王灵台 教授、 陈建杰教授及对本文提出建议的同道表示衷心的感谢！

参   考   文   献

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