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从组织病理学角度探讨慢性乙型肝炎肝纤维化的发生
http://www.ganbingzixun.com     点击数:892     更新时间:2009-11-07    【查看评论
从组织病理学角度探讨慢性乙型肝炎肝纤维化的发生
石军 郝菁华 任万华 朱菊人 王书运 谢英渤

【摘要】目的   探讨窦内皮细胞在肝纤维化发生中的作用,以及肝脏微循环障碍、肝窦毛细血管化与肝纤维化发生的关系。 方法   56 例慢性乙型肝炎患者进行肝活组织检查,将肝组织分成两部分,分别通过 HE 染色进行光学显微镜观察,以及常规制作电子显微镜标本在透射电子显微镜下进行超微结构观察。 结果   56 例慢性乙型肝炎患者中,轻度 39 例,中度 10 例,重度 7 例。慢性乙型肝炎患者肝星状细胞的形态类似成纤维细胞,周围有胶原纤维形成。窦内皮细胞与肝星状细胞间有电子致密物沉积。其中 53 例窦内皮细胞窗孔有不同程度的减少、减小, 20 例见窦内皮细胞下有连续或不连续的膜样物质形成, 15 例狄氏腔内有胶原纤维沉积。 15 例肝功能正常患者有的肝窦腔内有红细胞聚集,严重者有微血栓形成。 结论   窦内皮细胞通过与肝星状细胞作用,从而参与肝纤维化的发生。肝脏微循环障碍、肝窦毛细血管化是肝纤维化的早期重要病理改变。

【关键词】肝炎,乙型,慢性; 肝纤维化; 肝星状细胞; 窦内皮细胞

 

Pathogenesis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B    SHI Jun, HAO Jing-hua, REN Wan-hua, ZHU Ju-ren, WANG Shu-yun, XIE Ying-bo. Center for Liver Diseases, Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan   250021, China

Email: sdshij@ yahoo.com.cn

Abstract Objective     To explore the role of sinusoidal endothelial cell in the development of liver fibrosis, and to dissect the relationship among hepatic microcirculation disorders, hepatic sinusoidal capilarization and liver fibrosis. Methods     Liver biopsy was performed in fifty-six patients with chronic hepatitis B. The liver tissues were observed under light microscope and transmitted electronic microscope.    Results     Of 56 cases, 39 cases were mild hepatitis, 10   were moderate hepatitis, and 7 were severe hepatitis. The morphology of hepatic stellate cells (HSCs) was similar to that of fibroblasts in the tissues of the patients with chronic hepatitis B. Collagenous fibers were deposited around the hepatic stellate cells. Electron-dense materials were deposited between sinusoidal endothelial cell and hepatic stellate cell. The size and amount of fenestraes of sinusoidal endothelial cells were reduced in 53 of 56 cases. The consecutive or inconsecutive membrane-like materials were observed along sinusoidal endothelial cells in 20 cases. Collagen fibers were observed in the space of Disse in 15 cases. Even in the patients with normal hepatic functions, red blood cells aggregation and microthrombi could be observed in the liver tissues. Conclusion     Sinusoidal endothelial cells are involved in development of liver fibrosis by interacting with hepatic stellate cells.  Hepatic microcirculation disorders and sinusoidal capillarization are important changes in the early stage of liver fibrosis.

Key words Hepatitis B, chronic; Liver fibrosis; Hepatic stellate cell; Sinusoidal endothelial cell

近年研究结果表明,肝纤维化是以Ⅰ型胶原为主的细胞外基质过度沉积的结果 [1-3] 。细胞外基质由肝脏的各种细胞合成和分泌,反过来精细调节肝脏各种细胞的增殖、分化及代谢。细胞外基质过度沉积则形成肝纤维化。本研究对 56 例慢性乙型肝炎患者进行肝穿刺活组织检查,肝组织在透射电子显微镜下进行超微结构观察,从组织病理学角度探讨肝纤维化的发生机制。

资料与方法

1. 研究对象:收集 1997 3 -2003 6 月山东大学附属省立医院门诊及住院的慢性乙型肝炎患者,均经血清 HBV 指标检测证实诊断。

2. 血清 HBV 标志物与肝功能检测:患者在肝穿刺前 3d 内于晨间空腹抽取肘静脉血,检查 HBsAg 、抗 -HBs HBeAg 、抗 -HBe 及抗 -HBc, 采用全自动酶免仪检测 , 试剂购自北京万泰公司。同时检查肝功能,包括 ALT 、γ - 谷氨酰转肽酶( GGT )、白蛋白、球蛋白、总胆红素、凝血酶原时间( PT )等,采用奥林巴斯 AU5400 全自动生物化学分析仪检测,试剂为该公司原装产品。另外行腹部彩色多普勒 B 超检查(腹部彩色多普勒 B 超仪购自美国 GE 公司),测量脾脏厚度、门静脉宽度、有无腹水等。

3. 形态学观察:对慢性乙型肝炎患者用 Menghini 型针行一秒钟肝穿刺术。肝穿刺组织分为两部分:一部分 4% 甲醛溶液固定,石蜡包埋,切片, HE 染色,光学显微镜观察。根据 2000 年《病毒性肝炎防治方案》对 56 例患者的肝组织进行病变程度的判断 [4] 。另一部分用 2.5% 戊二醛溶液固定, 1% 四氧化锇溶液固定, 0.1mol/L 磷酸盐缓冲液清洗,梯度乙醇溶液脱水, Epon812 树脂包埋, Ultracut E 型超薄切片机切片;醋酸铀、柠檬酸铅染色; H-800 型透射电子显微镜(购自日本 Hitachi 公司)观察。

   

1. 一般临床资料:共收集慢性乙型肝炎患者 56 例,其中男 45 例,女 11 例,年龄 19 67 岁。患者的一般资料见表 1

2. 光学显微镜观察结果: 56 例患者中,肝炎轻度 39 例,中度 10 例,重度 7 例。 56 例患者中有 15 例肝功能完全正常,但这 15 例患者的肝脏组织学均呈轻度肝炎的改变,其中 11 例肝窦腔内有红细胞聚集, 2 例肝窦腔内微血栓形成, 2 例门小静脉内见微血栓形成。对该 56 例肝组织进行肝纤维化分期的结果: S0 2 例, S1 29 例, S2 14 例, S3 7 例, S4 4 例。

3. 电子显微镜观察结果:( 1 )肝星状细胞的形态:正常肝星状细胞呈星形,胞核边缘规整,胞质内见数个脂滴。病理情况下的肝星状细胞成梭形,类似成纤维细胞的形态,胞膜边缘出现切迹,严重者成锯齿状,胞质内脂滴明显减少,甚至消失,胞质内可见微丝样结构物。有的肝星状细胞周围有胶原纤维形成(图 1 )。( 2 )肝星状细胞与窦内皮细胞之间的关系:肝星状细胞胞膜邻近窦内皮细胞侧有电子致密物沉积(图 2 )。( 3 )肝窦腔的观察:肝窦腔内的红细胞凹面对凹面,呈缗线状聚集(图 3 )。肝窦腔内的微血栓由多个血小板紧密镶嵌构成,有时还见淋巴细胞与血小板紧密相连。( 4 )肝窦毛细血管化: 56 例中有 53 例( 94.6% )窦内皮细胞窗孔有不同程度的减少、减小;有的窗孔上似有隔膜形成。 20 例( 35.7% )见窦内皮细胞下有连续或不连续的膜样物质形成,即基底膜。 15 例( 26.8% )狄氏腔内有胶原纤维沉积。重度肝炎患者窦内皮细胞窗孔消失,狄氏腔内被增生的胶原纤维和(或)肝星状细胞填充,导致肝细胞与肝窦腔间的距离增宽(图 4 )。

   

在病毒感染、乙醇、各种药物引起的肝损害中,肝星状细胞发挥了关键作用 [5] 。肝星状细胞是肝小叶内一种相对不活动的成纤维细胞。在肝纤维化形成过程中,一些细胞因子,包括转化生长因子β 1 、血小板衍生生长因子等可以激活肝星状细胞 [6-7] 。活化的肝星状细胞转化为成纤维细胞,增殖活跃,促进了细胞外基质的合成。组织病理学观察结果表明,慢性乙型肝炎时,肝星状细胞胞质内脂滴明显减少,胞膜边缘出现切迹,类似成纤维细胞的形态;有的肝星状细胞周围有胶原纤维形成。证实肝星状细胞在肝纤维化发生中起了核心作用。

除肝星状细胞外,其他肝非实质细胞也参与了肝纤维化的发生。在肝损伤早期,窦内皮细胞即产生细胞型纤维连接蛋白,后者能直接激活肝星状细胞。窦内皮细胞可产生一氧化氮、内皮素 -1 [8] ,这些细胞因子可促进肝星状细胞增殖和收缩。在电子显微镜下观察到窦内皮细胞通过电子致密物沉积的方式与肝星状细胞发生密切关系。因此,窦内皮细胞可作用于肝星状细胞,影响其增殖及胶原的分泌,从而间接地参与肝纤维化的发生。

1963 Schaffner 发现随着肝硬化的发生,窦内皮细胞窗孔数逐渐减少或消失,内皮下基底膜逐渐形成,形似连续毛细血管,遂称这一过程为肝窦毛细血管化。本研究对 56 例肝组织进行超微结构观察,显示慢性乙型肝炎的肝组织存在不同程度的肝窦毛细血管化。提示肝窦毛细血管化可能是肝纤维化的早期特征。

值得注意的是, 56 例患者中,有 15 例肝功能正常,尽管这些患者肝功能正常,但肝组织学均呈轻度肝炎的改变,其中 11 例肝窦腔内有红细胞聚集,严重者肝窦腔及门小静脉内有微血栓形成,表明肝功能正常的患者同样存在肝脏微循环障碍。 Wanless [9] 曾对 61 例硬化肝的中等大小肝静脉(直径 0.2 3.0mm )进行研究,发现 70% 的肝静脉出现内膜纤维化,且管腔至少减少了 10% 。他们认为,一些肝脏血管内膜存在的多层纤维化,提示有反复发生的血栓形成。

因此,肝脏微循环障碍、肝窦毛细血管化与肝纤维化的发生密切相关。慢性乙型肝炎患者肝窦内皮细胞损伤,导致肝窦内微血栓形成,出现肝脏微循环障碍;同时肝窦内皮细胞还可以作用于肝星状细胞,促进肝星状细胞的增殖和胶原的分泌,狄氏腔内胶原纤维沉积,于是发生肝窦毛细血管化。肝窦毛细血管化减弱了肝细胞和血液之间的氧和营养物质的交换,最终导致肝细胞萎缩和肝窦塌陷。肝细胞的损伤促使狄氏间隙的细胞外基质进一步沉积,而肝窦的塌陷会导致肝内血管网减少,在肝硬化门静脉高压的形成过程中具有一定作用 [10]

因此,我们认为,肝脏微循环障碍、肝窦毛细血管化是肝纤维化的早期重要病理改变。抗肝纤维化治疗可以从改善肝脏微循环入手,早期应用改善微循环药物,对延缓肝硬化的发生具有重要意义。

     

[1] Das SK, Vasudevan DM. Genesis of hepatic fibrosis and its biochemical markers. Scand J Clin Lab Invest, 2008, 68: 260-269.

[2] Henderson NC, Forbes SJ. Hepatic fibrogenesis: from within and outwith. Toxicology, 2008, 254: 130-135.

[3]Parsons CJ, Takashima M, Rippe RA. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. J Gastroenterol Hepatol, 2007, 22 Suppl 1:S79-84.

[4]Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association. The programme of prevention and cure for viral hepatitis. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2000, 8: 324-329. (in Chinese)

中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会 . 病毒性肝炎防治方案 . 中华肝脏病杂志 ,2000,8:324-329.

[5]Bataller R, Brenner DA. Hepatic stellate cells as a target for the treatment of liver fibrosis. Semin Liver Dis, 2001, 21: 437-451.

[6]Kinnman N, Goria O, Wendum D, et al. Hepatic stellate cell proliferation is an early platelet-derived growth factor-mediated cellular event in rat cholestatic liver injury. Lab Invest, 2001, 81: 1709-1716.

[7]Gandhi CR, Kuddus RH, Uemura T, et al. Endothelin stimulates transforming growth factor-beta1 and collagen synthesis in stellate cells from control but not cirrhotic rat liver. Eur J Pharmacol, 2000, 406: 311-318.

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[10]Marcato PS, Bettini G, Della Salda L, et al. Pretelangiectasis and telangiectasis of the bovine liver: a morphological, immunohistochemical and ultrastructural study. J Comp Pathol, 1998, 119: 95-110.

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