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药物诱导性肝毒性危险因素分类
http://www.ganbingzixun.com     点击数:1446     更新时间:2009-11-10    【查看评论
于乐成

    特异质药物性肝损伤( DILI )的准确分类仍然是一个比较棘手的问题。首先,没有单个或组合性生物标志物( biomarker )可以明确证实暴露于某种药物是肝损伤的病因。正因为如此, DILI 主要是一种排除性诊断,并有赖于对患者进行可能的病因学评估。其次,尽管尚未获得充分理解,但已认识到不同的药物可通过不同的免疫学和非免疫学机制引起肝损伤,在某些情况下这些机制可以有交叉重叠。肝损伤机制多样性决定了不同药物出现肝损伤的时间、进展严重程度和临床表现等出现差异。此外 DILI 可能是一系列复杂生化学和病理生理学异常的表型,反映了原药和(或)其代谢产物的启动毒性效应与患者的遗传和非遗传决定性易感因素之间的协同作用。最后,在群体水平,由于方法学和实际因素的限制, DILI 的确切证据、临床特征分析及危险因素的精确判定等均存在问题。

 

据目前可供使用的方法,评价 DILI 的危险因素尚相当困难,有赖于药物体内过程中产生的有价值信息。鉴于各种方法学均有长处和不足。因此有必要对来自多种数据链的结果进行总体整合。

随机临床试验  

通常,登记注册的药物临床验证只招募数千例研究对象进行某种药物的Ⅲ期治疗研究,这种不充分的数据将难以发现少见的特异质性严重 DILI 病例。在临床验证中仅发现个别符合 Hy’s 法则的病例,也意味着扩大治疗人群后可能出现危及生命的 DILI 这一令人担忧的潜在毒性。与对照药物或安慰剂治疗组相比,这种药物在临床上更易出现血清 ALT 水平升高 3 倍正常值上限( ULN )。然而仅出现血清 ALT 暂时升高而不符合 Hy’s 法则的患者,在以后扩大应用人群中不能被证明是否会导致严重特异质性 DILI 或根本不引起 DILI

自愿不良反应报告  

在美国,来自国内或国外的药物不良反应自愿报告均通过“医药观察计划( the MedWatch Program )”被录入“不良反应报告系统( the Adverse Events Reporting System, AERS )”。本系统通过在世界范围内的沟通联系,可以鉴别药物安全信号及接受每年越来越多的报告(累计已超过 400 万份),因此特别适合监测药物应用后潜伏期很短的少见严重不良反应。应用合理的搜索策略可排除那些不适合特定 DILI 病例定义的报告,从而能够鉴别药物与临床上显著 DILI 之间的关系,并在某些情况下提供与特定药物相关的肝毒性信号强度  

新上市药物 DILI 病例报道    

严重肝功能异常发生率低的药物治疗人群, 在达到很充分美国暴露水平( 1 × 106~10 × 106 患者年) 时,有可能获得相关病例报道的总结及描述肝衰竭和(或)严重 DILI 的研究结果。

DILI 的注册登记

欧洲和美国,均已建立了 DILI 注册登记制度。成为地理和学术上明确的住院患者和(或)门诊患者转诊中心网络 ,吸引疑似 DILI 的患者转诊。一些登记注册机构,如美国国立卫生研究院( NIH DILI 研究组,对所有转诊患者均执行严谨的临床评估。包括临床、实验室资料和药物暴露史等。以便在确定的时间内列出某患者与可疑药物不同程度的因果关系判定。这种注册登记制度有助于判断一系列药物特异性临床表现和后果。但是,注册登记不能鉴别与特定药物相关的所有 DILI 患者,也不能将所登记的特定药物相关性患者例数与以处方量为表达形式的药物用量、暴露时间和治疗的总例数相联系。因此,很难转化为对危险因素发生率的量化测评。

观测性队列研究  

研究设计以未暴露于某种药物的对比作为基础对照。由于研究队列是确定的,同一时间段内在医疗保健机构的总用药量也相对清楚,因此可以总暴露患者年作为基数计算出严重 DILI 或急性肝衰竭( ALF )的发病率。其优点是,如果大量患者接受特定药物治疗,那么常可克服临床试验中一般不能发现罕有不良反应。但是对罕见事件的回顾性分析是在药物被批准上市后,其评估相对滞后。回顾并排除不相关的病例后,可能只剩下极少数与特定药物因果关系较明确的严重 DILI ALF 病例。在这种情况下,不良事件的发病率将与较宽的可信区间呈典型相关。

病例对照研究

病例对照流行病学数据也可用来筛查 DILI 。用无 DILI 的匹配病例作对照,可判断每种药物的 DILI 比值( odds ratio )。 OR =( 暴露于特定药物的 DILI 例数/未暴露于这种药物的所有 DILI 例数) / (暴露于特定药物的无 DILI 的匹配对照例数/所有未暴露于这种药物的对照例数)。由于病例对照研究的治疗组缺乏明确的起始点,因此不能判断药物暴露的患者年( patient-years ),因而也就不能准确提供有关 DILI 发病率或绝对的药物相关危险因素。

合理有效地对特定药物相关的 DILI 危险因素进行分类和通报,事关重要的公共健康利益。药物特异性 DILI 的评估应涵盖: DILI 临床表型和易感因素的评估;预报获得的数据链中 ALF 和严重 DILI 事件的发病例数、发病频率和发病率的范围。对 DILI 危险因素的评估应当进行周期性更新,及时吸纳新的重要信息以进行充分修订。在某种药物上市的早期阶段,与其相关的 DILI 危险程度将最具有不确定性并缺乏相关信息。与 DILI 风险评估相关的公共卫生目标是尽可能缩短,从而增强医生和患者的治疗决断。

DILI 频率分类  

对药物上市后 临床出现药物特异性严重 DILI 和(或)药物诱导性 ALF 风险的估算频率采用定性术语( qualitative terms )系统分类。对这种分类标准需要进行周期性回顾,吸纳可能改变或优化 DILI 风险评估的新数据。这种药物特异性分类应当与临床病例的表型信息结合起来。     

声明: 本文只代表作者的个人观点,不代表美国 FDA和美国政府的立场,也并不意味着得到 FDA和美国政府的认可。

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