北京大学第一医院
王贵强
HBeAg
是
HBV
核心基因(前
C
区)编码的可溶性蛋白,尽管
HBeAg
在病毒复制和急性感染中并不是必需成分,但其是病毒复制、传染性、病情严重程度以及对治疗应答评价具有重要作用的指标。以往认为
HBeAg
阳性提示
HBV
复制活跃,传染性强,
HBV-DNA
水平高,当
HBeAg
转阴同时伴有抗
-
HBe
阳转时,则
HBV-DNA
水平下降或消失,传染性小,同时伴肝脏炎症减轻和消失,表现为转氨酶正常,是病情趋于稳定的标志状态。但临床观察发现有些患者在
HBeAg
阴转、出现抗
-
HBe
后仍然有转氨酶升高和肝脏的炎症坏死;随着
HBV-DNA
检测的广泛应用,发现这些患者存在明确的病毒复制,因此将慢性乙型肝炎(
CHB
)分为
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎和
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎两种。
HBV
前
C
区或核心区启动子变异是
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎发生的主要机制。常见突变包括前
C
区
1896
位
GA
替换,导致提前出现终止密码子
TAG
,
HBeAg
不能合成。以及
1762
位
A-T
和
1764
位的
G-A
替换,影响前
C
区
mRNA
转录,减少
HBeAg
合成而表现为
HBeAg
阴性。
自然史:
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎
自然史尚不完全清楚。台湾的一项包括
684
例
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎的研究资料发现,其肝硬化的年发病率为
2.1%
,在肝硬化患者中肝细胞肝癌(
HCC
)年发生率为
3%
~
6%
。对
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎随访平均
9
年(
1.0
~
18.4
年),肝硬化和
HCC
的发生率分别为
23.0%
和
4.4%
,总的预后较
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎差。
近年来
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎比例增加。意大利的研究资料提示,在
1975
~
1985
年的
538
例慢性乙型肝炎中
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎的占
42%
,而在
1997
年的
718
例慢性乙型肝炎中,
89%
为
HBeAg
阴性患者。我国的
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎比例也有增加,占
30%
~
40%
。
诊断:
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎的诊断:
①
HBsAg
阳性大于
6
个月;
②
HBV-DNA
阳性;
③
HBeAg
阴性和
/
或抗
-
HBe
阳性
6
个月以上(有人建议
12
个月更合理);
④
ALT
大于正常值上限
1.5
倍,或肝组织学有明确的肝细胞损伤;
⑤
排除其他引起肝脏损伤的病因。
临床及实验室表现:
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎临床表现多样,
ALT
和
HBV-DNA
水平常有波动。生化检查具有多种类型,包括
①
反复
ALT
明显升高,但常可以自行缓解,在病情发作期间
ALT
可完全正常;
②
持续低水平(小于正常值上限
3
~
4
倍)的
ALT
升高;
③
反复
ALT
明显升高,且无自发缓解。
鉴别诊断:
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎需要与非活动性
HBsAg
携带状态相鉴别,主要的鉴别要点为,
①
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎转氨酶升高;
②
HBV-DNA
水平:非活动性
HBeAg
携带状态
HBV-DNA
常阴性或者低水平;
③
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎抗
-
HBc-IgM
常阳性;
④
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎肝组织学常呈现为炎症坏死。
治疗:
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎的治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗纤维化。病毒水平与疾病进展和远期预后密切相关,因此抑制
HBV
复制或清除
HBV
感染同样也是
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎治疗的关键。应用干扰素治疗
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎结束时,生化和病毒学应答可达
50%
~
85%
,但停药
4
~
6
个月后应答率仅为
10%
~
15%
,
12
和
24
个月的治疗持续应答率分别为
22%
和
30%
。新近采用聚乙二醇干扰素
α
2a
(派罗欣)治疗
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎的国际多中心随机对照研究显示出较好的疗效,为期
48
周的治疗后停药随访
24
周,结果
ALT
复常率为
59%
,
HBV-DNA<1×10E5
拷贝
/
mL
者为
43%
,低于
400
拷贝
/
mL
者为
19%
。核苷类似物拉米夫定、阿得福韦和
恩替卡韦均可用于
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎的治疗。意大利和希腊采用拉米夫
定治疗
4
~
5
年发现,其可以明显改善预后,表现为终末期肝病和
HCC
发生率明显降低,但需要注意的是拉米夫
定具有很高的耐药性变异发生率。阿得福韦
10mg/d
治疗
2
年可以明显增加
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎患者的病毒学、生化学和组织学应答。恩
替卡韦
0.5mg/d
治疗
638
例
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎患者的国际多中心随机对照临床试验结果显示,采用恩
替卡韦
0.5mg/d
,治疗
48
周后,发生
HBeAg
血清学转换率为
21%
,较拉米夫定(
18%
)疗效明显为高,而且安全性较拉米夫定为高;组织学改善率为
70%
。
综合文献资料发现,
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎具有如下特点:
①
多为母婴垂直传播;
②
患者年龄偏大;
③
自发性病毒清除或病情缓解比例低;
④
常常为疾病的晚期,很快进展为肝硬化或终末期肝病或
HCC
;
⑤
发生率在全球均有增加的趋势;
⑥
多表现为中、重度肝炎或肝硬化;
⑦
抗病毒治疗应答率差,停药复发率高。所以需要重视
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎的危害,密切随访和监测病情变化,积极进行抗病毒治疗。
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