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原发性肝癌的分子靶向治疗新进展
http://www.ganbingzixun.com     点击数:1286     更新时间:2009-11-30    【查看评论
於雷 代智 周俭 樊嘉

 

【关键词】肝肿瘤; 分子靶向治疗

Current advances in molecular targeted therapy of primary hepatocellular carcinoma    YU Lei, DAI Zhi, ZHOU Jian, FAN Jia.

Key words Liver neoplasms; Molecular targeted therapy

First author’s address Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Corresponding author: ZHOU Jian, Email: zhou.jian@ zs-hospital.sh.cn

 

肝癌是常见的恶性疾病,起病隐匿,明确诊断时常常已到晚期,且多合并肝硬化等,丧失了手术切除肿瘤的机会,病死率高。近年来,随着对肝癌发生发展分子机制认识的不断深入,分子靶向治疗成为肝癌治疗的一个新手段。一些分子靶向药物有望在延长肿瘤无进展期、提高生存质量方面使患者获益。

根据肝癌发生发展的过程,分子靶向治疗主要集中在肿瘤血管生成、细胞黏附、基质降解、肿瘤细胞增殖四个方面。对肿瘤信号传导途径的干涉,则是分子靶向治疗的另一个思路。

1. 抗肿瘤血管生成:血管生成在肿瘤形成中的作用非常重要。没有新生血管形成,实体肿瘤生长将不能超过 1 2mm 。因此,抗肿瘤新生血管生成在抗肿瘤生长及转移方面具有重要意义。( 1 )血管内皮细胞生长因子( vascular endothelial growth factor, VEGF )及其受体( VEGFR )是最受关注的干预靶点。 Bevacizumab 是抑制 VEGF 的单克隆抗体,目前已完成了针对不能切除肝癌的Ⅱ期临床试验, 46 例受试患者的 6 个月肿瘤无进展比例为 65% 1 2 3 年总体生存率为 53% 28% 23%[1] 。类肝素硫酸盐 PI-88 (一种 VEGF 抑制剂)也已进入Ⅲ期临床试验,可能对减少肝切除术后复发转移率有作用 [2] Hammerhead ribozyme 能特异性抑制 VEGF 基因表达,可能具有治疗价值 [3] 。最近推出的分子靶向药物索拉非尼( Sorafenib )也具有抑制血管生成的作用。 Sorafenib 能抑制酪氨酸激酶受体,其中与血管生成相关的包括 VEGFR-2 VEGFR-3 以及血小板衍生生长因子 [4] 。目前口服 Sorafenib 治疗晚期肝癌的Ⅱ、Ⅲ期临床试验已完成,在Ⅲ期试验中,受试患者能获得比安慰剂组长 3 个月的生存时间和影像学无进展期 [5] PTK787 也是一个酪氨酸激酶受体抑制剂,可通过抗血管生成阻止肝癌生长 [6] Yoshiji [7] 报道针对 VEGFR-1 VEGFR-2 设计的单克隆抗体 R1 mAb R2 mAb 能抑制肝癌生长并阻止肝癌肺转移。另外有针对 VEGFR-1 的基因治疗,也取得了抑制肝癌生长的效果 [8] 。( 2 )缺氧诱导因子( hypoxia induced factor HIF )也是抑制肿瘤血管形成的重要靶点。 Kung [9] chetomin 干扰 HIF 抑制肿瘤生长。 3-(5 -hydroxymethyl-2 -furyl)-1-benzylindazole 可能成为第一个以 HIF 为靶点治疗肝癌生长的药物,其效果也经动物实验证明 [10] 。其他还有一些 HIF 靶向药物如 ENMD-1198 等,效果待评估 [11]

2. 抗肿瘤细胞间黏附力下降:肿瘤细胞黏附是肿瘤转移复发的关键步骤,也是目前分子靶向治疗的热点之一。( 1 )在上皮钙黏蛋白( epithelial calcium-dependent cell adhesion proteins E-cad )位点上,早在 10 年前有学者报道将启动子区域基因甲基化后 E-cad 表达显著减少,可使细胞间黏附消失,组织形态破坏,可能导致肝癌形成。近来 Kanai [12] 在临床试验中用 LY2109761 上调 E-cad 阻断肝癌复发转移。( 2 Wnt/ β -catenin 通路是肿瘤细胞黏附干预的重要靶点。 Imatinib 可干扰 Wnt/ β -catenin 通路阻止肿瘤转移,在治疗纤维肉瘤的Ⅱ期临床试验中获得了较好的效果。其他的一些针对 Wnt/ β -catenin 的靶向药物如 M475271 AZD0530 Bosutinib 对减少前列腺癌、乳腺癌等肿瘤的转移取得了一定效果 [13-15] 。在肝癌的实验性干预研究方面, Zeng [16] 用小分子 RNA 干扰β -catenin 影响肝癌细胞的生长及存活。有学者用 Celecoxib R-Etodolac 干扰肝癌细胞的分化和生存。但目前尚无针对 Wnt/ β -catenin 的靶向药物应用于肝癌临床试验。( 3 Agelastatin A 是近来发现的以骨桥蛋白为靶点的抑制剂,并成功抑制了乳腺癌细胞的生长和转移,但尚未应用在肝癌的临床治疗中 [17] 。( 4 Gefitinib 是一个主要针对表皮生长因子受体的分子靶向药物,最近的研究结果表明抑制细胞黏附分子 Integrin 也是其抑制肝癌转移的机制之一 [18]

3. 抗基质降解:微环境改变在肿瘤转移复发过程中是不可或缺的,细胞外基质降解是其中重要一环。( 1 )基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase MMP )是这一环节中主要的靶点。 HAb 18G/CD147 是一个重要的肝癌相关抗原,可促进肿瘤细胞分泌 MMP ,导致肝癌转移复发 [19] 。利卡汀( Licartin )是针对 HAb 18G/CD147 的单克隆抗体,可显著减少 MMP 分泌,降低肝癌转移。目前在肝癌治疗中已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验,在延缓肿瘤进展、提高生存率方面取得了较好的效果 [20] Xu [21] 通过随机对照试验证实了 Licartin 降低肝癌原位肝移植患者术后肿瘤复发率的肯定效果。 Benzyl isothiocyanate 可通过促分裂原活化蛋白激酶途径降低 MMP-2/-9 的分泌,从而降低肝癌细胞侵袭性 [22] BB-94 Batimastat )是 MMP 抑制药物,在动物实验中被证实具有能抑制人肝癌细胞侵袭的作用 [23] 。小干扰 RNA 可减少 MMP-11 的表达,从而减少肝癌细胞向淋巴结转移。( 2 )尿激酶型纤溶酶原激活物是另一个抗基质降解的靶点,最近 Wang [24] 认为尿激酶型纤溶酶原激活物基因是多分子靶向药物 Dasatinib 的一个干预位点。但在肝癌干预或治疗中,尚未在这方面进行明确的靶向治疗。

4. 抗细胞增殖:近来有很多实验干预和分子靶向治疗都聚焦于抗细胞增殖领域。上皮细胞生长因子( epidermal growth factor, EGF )通路、转化生长因子β( transforming growth factor beta TGF β)通路和肿瘤细胞周期的抑制是主要靶点。( 1 )在肝癌治疗中针对 EGF 受体( EGFR )的靶向药物主要有 Cetuximab Erlotinib Gefitinib Cetuximab EGFR 的单克隆抗体,曾拟用于进展期肝癌的治疗,但在Ⅱ期临床试验中被证实没有抗肿瘤作用。但最近 Asnacios [25] Cetuximab Gemcitabine oxaliplatin 联用体现了较好的肝癌治疗效果和可控的不良反应。 Erlotinib Gefitinib 则是通过阻断酪氨酸激酶达到抑制 EGFR 的目的。 Erlotinib 在治疗不能切除的进展期肝癌中也已完成了Ⅱ期临床试验,结果表明患者能从中获得益处,但效果并不显著 [26] Huether [27] 则认为与传统药物相比, Erlotinib 具有更好的抗肝癌效果。 Gefitinib 主要应用于非小细胞性肺癌的治疗,在肝癌领域目前尚处在临床前试验阶段。 Matsuo [28] 在小鼠实验中发现 Gefitinib 具有很好的抑制肝癌生长和肝内转移的效果。最近,不少学者对 Gefitinib 抑制肝癌的机制进行了进一步研究 [29] 。总之,目前认为 Gefitinib 治疗肝癌的临床试验是值得期待的。目前在实验阶段证实对肝癌生长或转移有疗效的 EGFR 靶向药物还有 Vandetanib PD153035 AG1478 等,但疗效尚需进一步的验证和临床试验证实 [30-32] 。( 2 TGF β受体是抗细胞增殖环节中的另一个靶点。 LY2109761 是一个较新的 TGF β受体激酶抑制剂,它能抑制肝癌细胞转移侵袭,并认为其有临床试验价值。( 3 )阻断细胞循环周期、诱导细胞凋亡是阻止肝癌生长的策略之一。许多抑癌基因如 p53 p27 p16 等就是通过抑制细胞进入细胞周期发挥作用的。这些基因中, p53 最具临床应用价值。野生型 p53 基因可阻止细胞进入细胞周期,导致细胞凋亡。将野生型 p53 基因通过病毒转染的方式导入 p53 突变的肝癌细胞是常用的策略,可重建 p53 表达,诱导肿瘤细胞凋亡 [33] Dl1520 E1B-deleted adenovirus )能使 p53 缺失或突变的肝癌细胞自溶,目前已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验,但效果不佳,一些学者认为更有效的中介体可能提高疗效 [34] 。细胞周期素依赖激酶抑制剂 Flavopiridol 目前已应用在肝癌细胞实验中,可对肝癌细胞生长产生抑制作用。以细胞周期素依赖激酶为靶点的抑制剂还有 Roscovitine BMS-387032 AZD5438 SU9516 ,目前在肝癌实验性干扰或治疗中的应用尚未有报道。

5. 关于肝癌细胞信号传导通路:在肝癌的分子靶向治疗中,另外一个思路就是阻断细胞信号传导通路。许多靶向药物的设计初衷就是干扰肿瘤细胞信号传导。与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路主要有 4 条: Ras/Raf/Mek/Erk PI3k/Akt/mTOR Wnt/ β -catenin 和核因子 - κ B NF κ B )。其中 Wnt/ β -catenin 通路在前面已述。 (1) Ras/Raf/Mek/Erk 通路: Ras 法尼基化抑制剂( Lovastatin PD152440 )、 Raf 激酶抑制剂( Sorafenib Novartis )、 Mek/Erk 抑制剂( PD0325901 AZD6244 PD98059 U0126 PD184161 )均有报道。( 2 PI3k/Akt/mTOR 通路:有 PI3K 抑制剂( LY294002 Wortmannin )、 mTOR 抑制剂( Rapamycin RAD001 )。( 3 NF- κ B NF- κ B 抑制剂有 Bortezomib MG132 PS-341

信号通路把各个功能分子串联成线,不同通路间某些分子的交互作用( Cross-talk )等使信号传导成为一个网络。这使得分子靶向面临更复杂的局面。当通路中某个靶点被抑制,肿瘤细胞通过分子交互作用使其下游分子重新被激活,使信号绕过该靶点继续传导,从而导致癌细胞耐药。许多靶向药物效果不佳与此相关。因此,信号传导网络的存在对分子靶向治疗是一个挑战。

6. 总结:分子靶向治疗目前已经取得一些临床效果,主要获益者是不能手术治疗的晚期肝癌患者。从机制而言,外科治疗结合分子靶向治疗是相辅相成的,一些药物如 Licartin 结合外科治疗已使患者获益。另一方面,分子靶向治疗刚进入临床应用,即使是目前备受推崇的药物(如 Sorafenib )也只是将肿瘤无进展期的基线控制在 6 个月内。因此,分子靶向治疗肝癌仍需基础和临床研究的不断探索。

     

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