【关键词】
肝炎,乙型,慢性;
药物疗法,联合;
干扰素α;
拉米夫定;
阿德福韦酯
Comparison of efficacy of pegylated interferon alfa-2a or interferon alfa-2b combination therapy with nucleos(t)ide analogues in HBeAg positive chronic hepatitis B patients
WANG Shu-qiang, XU Kai-ju, WU Jia-zhen, LIU Xiao-shu, LUO Ting-ting, YANG Ren-guo, GENG Xiao-xia, HUANG Ren-gang, LIN Jian-mei, YANG Xing-xiang, JIANG Nan.
【
Key words
】
Hepatitis B, chronic;
Interferon alfa;
Drug therapy, combination;
Lamivudine;
Adefovir dipivoxil
【
First author' s address
】
Department of Infectious Diseases, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People' s Hospital, Chengdu 610072, China
Corresponding author: JIANG Nan, Email: jiangn-dr@163.com
近年认为选用不同抗病毒作用机制的药物联合治疗慢性乙型肝炎可能是较佳的策略。本研究探讨不同疗程聚乙二醇干扰素(
Peg-IFN)
α
-2a
与重组人干扰素
(IFN)
α
-2b
联合核苷
(
酸
)
类似物治疗
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎的疗效,探索提高抗病毒疗效的治疗方案。
一、资料与方法
1.
研究对象及方法:所有患者为我科
2007
年
1
月
-2011
年
3
月住院或门诊收治的病例。诊断符合
2005
年《慢性乙型肝炎防治指南》
[1]
。有治疗意愿的患者签署知情同意书后随机进入
A
、
B
两组,以干扰素联合核苷(酸)类似物治疗。疗程超过
6
个月者
83
例。
A
组患者
39
例,
Peg-IFN
α
-2a
联合拉米夫定治疗
19
例,联合阿德福韦酯治疗
20
例。
B
组患者
44
例,
IFN
α
-2b
联合拉米夫定治疗
20
例,联合阿德福韦酯治疗
24
例。应用拉米夫定
100 mg/d
,口服;阿德福韦酯
10 mg/d
,口服;重组人
IFN
α
-2b 500 MU
,
3
次
/
周,皮下注射;
Peg-IFN
α
-2a 135
~
180
μ
g,1
次
/
周,皮下注射,治疗过程中根据患者外周血中性粒细胞计数及血小板计数调整药物剂量。
2.
疗效及安全性分析:将
HBeAg
血清学转换率及
HBsAg
血清学转换率作为评估指标,比较疗程
6
~
12
个月、
13
~
18
个月以及疗程大于
18
个月时患者疗效;以及疗程
12
个月以上
A
、
B
两组疗效比较。
3.
实验室检查:
HBV
血清标志物检测采用
ABBOTT-ASXYM
仪器及试剂检测。
HBV DNA
定量采用
ABI7500
实时
PCR
检测,试剂购自中山大学达安基因股份有限公司。
4.
统计学方法:研究数据采用
SPSS
软件
17.0
分析,疗效采用
Pearson
χ
2
检验、
Fisher
精确检验和秩和检验。
二、结果
1.
病例特征及基线主要参数比较:不同疗程病例在入组时性别、年龄、
ALT
、
HBV DNA
定量及既往是否行抗病毒治疗等基本条件见表
1
。入组时各组病例在性别、年龄、
ALT
、
HBV DNA
定量以及既往是否行抗病毒治疗等差异均无统计学意义。
2.
治疗不同疗程患者的疗效比较:
83
例病例中,疗程
6
~
12
个月者
26
例(
A
组
11
例,
B
组
15
例),平均疗程
8.7
个月;疗程
13
~
18
个月者
29
例(
A
组
14
例,
B
组
15
例),平均疗程
16.2
个月;疗程
18
个月以上者
28
例(
A
组
14
例,
B
组
14
例),平均疗程
24.1
个月;
3
个疗程组
HBeAg
血清学转换率分别为
23.1%
(
6/26
)、
44.8%
(
13/29
)、
57.1%
(
16/28
),经
Pearson
χ
2
检验,
P = 0.038
;
HBsAg
血清学转换率分别为
3.8%
(
1/26
)、
13.8%
(
4/29
)、
28.6%
(
8/28
),经
Fisher
精确检验,
P = 0.039
。
3
个疗程患者间
HBeAg
和
HBsAg
血清学转换率差异均有统计学意义(
P < 0.05
)。
3.
疗程
12
个月以上患者的疗效比较:
A
组患者疗程
12
个月以上者共
28
例,其中疗程
13
~
18
个月患者
14
例,疗程
18
个月以上
14
例。
B
组患者疗程
12
个月以上者共
29
例,其中疗程
13
~
18
个月患者
15
例,疗程
18
个月以上
14
例。疗程
12
个月以上,
A
组
28
例患者中
15
例(
53.6%
)获得
HBeAg
血清学转换,
B
组
29
例患者中
14
例(
48.3%
)获得
HBeAg
血清学转换,两者间差异无统计学意义(
P > 0.05
)。同时,
A
组患者中
8
例(
28.6%
)获得
HBsAg
血清学转换
,B
组患者中
4
例(
13.8%
)获得
HBsAg
血清学转换
,
两者间差异无统计学意义(
P > 0.05
)。
4.
安全性分析:在整个抗病毒治疗过程中,无患者因药物不良反应死亡。在联合治疗
1
~
12
个月,
46
例患者出现流感样症状,
19
例患者出现消化道症状,
9
例患者出现白细胞和(或)血小板减少,
6
例出现失眠,
2
例出现皮肤瘙痒等不适。在联合治疗的
12
~
18
个月,
1
例患者出现轻度抑郁并停药,
1
例患者出现甲状腺功能亢进症并停药。疗程超过
18
个月的
28
例患者中,仅
2
例患者出现血小板减少,经调整联合治疗剂量并加用提升血小板药物后恢复。
三、讨论
研究结果表明,采用干扰素联合核苷(酸)类似物抗病毒治疗
48
周~
12
个月,治疗结束时病毒负荷及
HBeAg
血清学转换率较单药治疗略有优势,但随访发现远期病毒学指标无明显差异
[2]
。有学者甚至认为治疗结束时联合治疗患者
HBeAg
血清学转换率较干扰素单药治疗并无优势
[3]
。但无论干扰素还是核苷(酸)类似物,其抗病毒疗效与疗程均密切相关。核苷(酸)类似物疗效与疗程之间的联系现已得到公认。为了更好抑制病毒复制,减少停药后病毒反弹,近年更新的国内外指南关于核苷(酸)类似物抗病毒疗程的建议,较早期指南延长,停药标准更趋严格
[1
、
4-6]
。干扰素抗病毒疗效同样与疗程相关。李明慧等
[7]
通过延长
Peg-IFN
α
-2a
疗程(最长者达到
197.6
周),使患者获得更高的
HBsAg
消失率及
HBsAg
血清学转换率,从而提高抗病毒疗效。单药的疗效与疗程有关,核苷(酸)类似物联合干扰素的疗效与疗程同样相关。金瑞等
[8]
对
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎采用干扰素α
-1b
与拉米夫定联合治疗
12
个月及
18
个月时
HBeAg
血清学转换率分别为
28.6%
和
38.7%
,表明随着联合抗病毒治疗时间的延长,
HBeAg
血清学转换率也不断升高。因此,我们认为干扰素联合核苷(酸)类似物治疗
48
周或
1
年疗程太短,据此提出联合治疗较单药治疗无优势的结论过于草率,延长干扰素联合核苷(酸)类似物抗病毒疗程有取得更好疗效的预期。本研究结果显示,治疗
18
个月以上患者
HBeAg
血清学转换率及
HBsAg
血清学转换率均优于治疗
13
~
18
个月患者。因此,延长
Peg-IFN
α
-2a
或
IFN
α
-2b
与核苷(酸)类似物联合抗病毒疗程,可使患者获得更高的
HBeAg
血清学转换率及
HBsAg
血清学转换率,提高抗病毒疗效。纳入分析的
83
例患者除因不良反应停药及已取得
HBsAg
血清学转换的病例,其余患者目前仍在进行抗病毒治疗,没有停药随访,远期疗效还有待进一步评价。
值得注意的是,本研究中取得的
HBsAg
血清学转换率高于国内外其他学者的报道
[2-3
、
7-8]
。究其原因,可能与联合抗病毒疗程较长有关。另外,本研究纳入患者多为初治病例,是否初治联合的疗效优于单药无应答后联合的疗效有待进一步研究证实。令人遗憾的是,由于纳入样本有限,我们只进行了联合治疗在不同疗程的疗效比较,以及不同干扰素联合核苷(酸)类似物在较长疗程的疗效分析,没有进一步细分拉米夫定与阿德福韦酯作为不同核苷(酸)类似物对联合治疗的影响。延长联合抗病毒疗程可以预期更好的疗效,但最佳疗程仍需进一步研究探讨。
参
考
文
献
[1]
Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Deseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2005, 13: 881-891.(in Chinese)
中华医学会肝病学分会、感染病学分会
.
慢性乙型肝炎防治指南
.
中华肝脏病杂志
, 2005, 13: 881-891.
[2]
Sonneveld MJ, Rijckborst V, Boucher CA, et al. Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline. Hepatology, 2010, 52: 1251-1257.
[3]
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2005, 352: 2682-2695.
[4]
Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version). Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2011, 19: 13-24. (in Chinese)
中华医学会肝病学分会感染病学分会
.
慢性乙型肝炎防治指南
(2010
年版
).
中华肝脏病杂志
, 2011, 19: 13-24.
[5]
European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009, 50: 227-242.
[6]
Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology, 2009, 50: 661-662.
[7]
Li MH, Xie Y, Lu Y, et al. High rates of HBsAg loss and seroconversion result from prolonged course of pegasys treatment. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2011, 19: 182-185. (in Chinese)
李明慧
,
谢尧
,
路遥
,
等
.
延长
Peg-IFN
α
-2a
疗程对乙型肝炎表面抗原消失
/
血清学转换的影响
.
中华肝脏病杂志
, 2011, 19: 182-185.
[8]
Jin R, Guo XH, Huang JF, et al. A multicenter study of the effectiveness of interferon alpha-1b(Hapgen) in treating HBeAg positive chronic hepatitis B patients. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2011, 19: 25-28. (in Chinses)
金瑞
,
郭新会
,
黄建峰
,
等
. IFN
α
-1b
单药及联合治疗
e
抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效
.
中华肝脏病杂志
, 2011, 19: 25-28. |